合成生物学产业化的发展历程中，其在医药行业的应用是合成生物学产业化的肇始^[1]，也是研发资金投入最多的方向之一。其本质原因是人类希望通过合成生物学解决人类最终极的需求——健康和长寿。合成生物学目前在医药领域的应用包括细胞治疗、基因治疗、活体生物药、原料药、医药中间体等诸多方向。

 

如本系列第一篇《合成生物学合规及投融资法律指南（一）——概览》所描述，随着基因编辑、“Design-Build-Test-Learn”（DBTL）流程和工程生物学等技术和工艺的发展，合成生物学在欧美国家的生物医药产业中进入了高速成长期。根据相关数据显示[2]，2010年至今，全球发表合成生物学领域与药物研发有关的文献呈逐年递增趋势，利用合成生物技术开发药物正处于迅速发展阶段。其中，美、中、法的主要研究及应用方向为生物医药、生物能源和环境修复，英、德、瑞士为生物医药、环境修复和化工制品合成。作为合成生物学研究的热点和重点，结合生物医药领域的研究在各国的合成生物学研究领域中均占首位，主要涉及天然产物药物的挖掘与生物合成、细胞及基因治疗、遗传线路设计与疾病诊断等研究[3]。

 

从对人体的不同作用机制来看，广义而言，合成生物学技术在医药行业的主要应用包括：

 

• 细胞治疗。即使用人体细胞进行治疗（无论是否经基因修饰），具体分为免疫细胞治疗、干细胞治疗及其他体细胞治疗。细胞疗法中最有名的应用，当属以CAR-T疗法为代表的免疫细胞治疗。严格来讲，CAR-T疗法也属于体外基因治疗的一种，其原理是对人体T细胞进行基因修饰，使其靶向消灭特定肿瘤细胞。

 

• 基因治疗。又名“基因编辑治疗”，通过编辑人体细胞中致病基因（包括修改、剪切或增补），从而达到治疗效果。根据基因编辑的实现方式，分为体内基因治疗（in vivo）和体外基因治疗（ex vivo）两种：

1. 体内基因治疗：将外源基因或基因编辑工具（如CRISPR组件）通过载体导入人体，并直接编辑或增补人体细胞的基因，从而发挥治疗作用。例如，美国Broad Institute[4]旗下Editas Medicine研发的体内基因疗法EDIT-101中包括CRISPR/Cas9工具，预期可用于治疗Leber先天性黑蒙症10型（LCA10）；

2. 体外基因治疗：在人体外预先对细胞进行基因编辑，制备为经基因修饰的细胞或细胞衍生产品后再回输人体，从而发挥治疗作用。例如，美国Bluebird Bio研发的体外基因疗法Zynteglo，通过对患者体内分离的造血干细胞在体外进行基因修饰，使其回输患者体内生成正常的红细胞，从而治疗β地中海贫血症。

 

• 活体生物药。通过合成生物学技术改造微生物，从而研发基因修饰的活体生物药（live biotherapeutic products，LBPs），用于癌症、代谢疾病、肠道疾病等病症的治疗。

 

• 医药行业原材料（如原料药、医药中间体等）。此种方式更加偏向传统的合成生物学产业，不同的是其目标产品为生物制药行业的原材料。例如日前已向科创板递交招股书的弈柯莱生物，其主营业务之一即为向生物医药企业提供“西他列汀中间体”“度鲁特韦中间体”等生物医药中间体和前体，其与通化东宝（600867.SH）合作的中国首个使用生物合成技术生产的西格列汀仿制药获批，成为中国正式接受利用合成生物的方法制造、生产医药类产品的标志性事件[5]。

 

• 其他应用。包括小核酸药物、核苷类药物、mRNA药物/疫苗、circRNA药物/疫苗、重组胶原蛋白产品、抗HPV生物蛋白产品、氨基酸及其衍生物产品等。

 

 

根据上述分析，可知合成生物学在我国医药行业的应用涉及细胞及基因治疗、活体生物药（微生物治疗）、传统药品及原材料、医疗器械、化学品等多个具体领域。由于我国对于药品、医疗器械、化学品分别实行不同的监管制度，因此企业需针对性地了解各类产品所涉领域的监管法律。随着近年我国对于医药行业的监管趋向于完善和严格[6]，保持对相关法律动态的追踪对于相关企业的重要性不言自明。

 

根据国家药监局（NMPA）发布的相关指导原则及相关实践，细胞及基因治疗（Cell and Gene Therapy, “CGT”）的分类如下图所示。虽然在业界认知中，从事细胞治疗及基因治疗的企业（“CGT企业”）属于生物创新药企业，而非传统意义上的合成生物学企业（后者以选品和量产为核心壁垒），但基于其底层技术相通、互相转型容易[7]等原因，我们仍对CGT企业的合规要点进行简要介绍。

 

▲我国细胞及基因治疗（CGT）产品的分类

 

截至2021年，获得我国NMPA批准的CGT产品仅有四款[8]，其中两款为CAR-T产品。CAR-T疗法/产品的原理是通过合成生物学技术，将能够辨识癌细胞抗原的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）基因插入人体T细胞，并将其改造成CAR-T细胞，以实现识别并靶向消灭癌细胞的目的。由于CAR-T疗法/产品同时属于细胞治疗和基因治疗范畴，因此我们将以此为例来介绍相关CGT企业的主要合规要点。

 

 

 

美国食品药品监督管理局（“FDA”）将活体生物药（live biotherapeutic products，LBPs）定义为“含有活的微生物（如细菌）的药物，可以用于预防、处理、治疗人类疾病和适应症。其不包括疫苗、滤过性病毒、溶瘤细菌、基因治疗载体，一般也不会通过注射给药”[9]。

 

相较细胞及基因治疗（CGT），活体生物药的研究则更为前沿——目前尚无任何一款活体生物药产品获得美国FDA及中国NMPA的上市批准。当前在FDA和NMPA中推进速度最快的活体生物药分别为：(1) 辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）研发的用于治疗艰难梭菌感染（CDI）的活体生物药RBX2660，其有望在2022年内获得FDA批准其生物制剂许可申请（BLA）；(2) 中国的知易生物研发的活体生物药SK08，其针对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的II期临床试验即将在2022年底完成。

 

活体生物药的制备并不必然需要利用合成生物学技术，比如上述提到的两款前沿活体生物药的相关菌株均非采用合成生物学技术获得。但是，合成生物学可以助力构建和筛选构建活体生物药所需的菌株，美国FDA也接受经基因重组的活体生物药申报。例如，美国Synlogic（NASDAQ:SYBX）开发的用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的口服药SYNB1618（已获得美国FDA孤儿药及快速通道认定）及SYNB1934，其有效成分为经合成生物学改造的大肠杆菌Nissle 1917菌株，其作用机理为经基因修饰的菌株在患者体内表达产生苯丙氨酸氨裂合酶（PAL）并降低患者血液中的苯丙氨酸（Phe）水平。

 

针对利用合成生物学技术构建的活体生物药，除应遵守一般的药品监管以外，还应特别注意：(1) 相关从业者应严格遵守《生物安全法》，并根据主管部门后续出台的相关技术研究、开发活动风险分类标准及名录做好风险等级管理；(2) 遵守科技伦理原则，如未来合成生物学技术及其应用被认定为“科技伦理敏感领域”，则应根据相关要求，设立本单位的科技伦理（审查）委员会并严格履行伦理审查职责；(3) 根据NMPA《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》（2021年11月）的规定，利用合成生物学技术构建的活体生物药可能被归入“表达特定基因的基因修饰微生物”类型的基因治疗产品，从而需要遵守相关的研究规范及指导原则。

 

我国对药品的生产和销售的法律监管主要分为准入管理、质量规范管理、注册管理及流通管理四个层面，具体包括：

 

监管流程	具体要求
准入管理	药品生产准入：包括药品上市许可持有人在内的企业从事药品生产活动（无论是自行生产或者受委托生产）应当取得药品生产许可证（《药品管理法》第32条、第41条）；《药品生产监督管理办法》（2020发布）对药品生产许可证的核发条件、办理程序时限等方面进行了细化规定。 药品销售准入：没有药品经营许可证的企业不得经营药品（《药品管理法》第51条）。
质量规范管理	从事药品生产活动，应当遵守《药品生产质量管理规范》；从事药品经营活动，应当遵守《药品经营质量管理规范》（《药品管理法》第43条、第53条）。 取消GMP认证发证后，药品监管部门由五年一次的认证检查，改为随时对GMP执行情况进行动态检查，并通过上市前检查、许可检查、上市后检查、行政处罚等更加灵活的检查措施，将执行药品生产质量管理规范的网格织得更紧密。[10]
注册管理	企业在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守药物非临床研究质量管理规范。药物临床试验应当经批准，其中生物等效性试验应当备案；药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展，并遵守药物临床试验质量管理规范（《药品注册管理办法》第10条）。 药品上市许可持有人应当对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任（《药品管理法》第30条）。
流通管理	在药品流通环节，企业除了遵守本表格中上述提及的法律法规外，还应当遵守《处方药与非处方药流通管理暂行规定（试行）》中处方药和非处方药分类管理的规定、《价格法》和《药品管理法》中药品价格与广告的规定、《关于印发医疗机构药品集中采购工作规范的通知》中集中招标采购的规范以及《关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行）》“两票制”等规范要求和制度。

 

就新药申请而言，我们理解新生物药物的种类繁多，无论是天然生物药物还是基因工程药物、基因治疗药物，新药申报和审批程序大同小异，重点在于药物研究过程的不同。但如果新药已经通过审批，相关企业希望改用合成生物学的生产方式来提高效率或降低成本，在合规层面需重新进行GMP审批。

 

 

我国目前对医疗器械实施分类管理，即基于对医疗器械的预期目的、结构特征、使用方法等因素的综合考量，将医疗器械按照风险程度分为三类管理，并从生产侧和经营侧分别进行监管[11]：

 

分类	风险因素	生产侧监管	经营侧监管
第一类	风险程度低，常规管理即可	向所在地设区的市级药品监管部门办理医疗器械生产备案	不需要许可和备案
第二类	具有中度风险，需要严格控制管理	应当经申请人所在地省、自治区、直辖市药品监管部门批准取得医疗器械生产许可证	由经营企业向所在地设区的市级人民政府药品监管部门办理备案并提交相关资料。但对产品安全性、有效性不受流通过程影响的第二类医疗器械，可以免于经营备案[12]。
第三类	具有较高风险，需要采取特别措施严格控制管理		应当向所在地设区的市级人民政府药品监管部门申请经营许可申请并提交相关资料

 

 

医药中间体，是医药化工原料至原料药或药品这一生产过程中的一种精细化工产品，化学药物的合成依赖于高质量的医药中间体。根据NMPA规定，医药中间体可视为药品原材料，无需按照药品规则生产报批、申请批号[13]。弈柯莱生物研发的西他列汀、度鲁特韦中间体以及川宁生物研发的青霉素类、头孢类中间体都属于医药中间体。基于此，我们认为医药中间体需遵守安全生产的相关监管规定，具体如下：

 

监管事项	具体要求
生产条件及许可	企业应当具备法律、行政法规和国家标准或者行业标准规定的安全生产条件；特殊行业实行安全生产许可制度，未取得安全生产许可证的，不得从事生产活动（《安全生产法》第20条、《安全生产许可证条例》第2条）。 安全生产许可证：应在生产前申领，有效期为3年；企业应当于有效期期满前3个月办理延期，如有效期内未发生死亡事故，则可直接延期3年（《安全生产许可证条例》第9条）。
主要负责人、管理人员及机构职责	企业的主要负责人、管理人员及管理机构，均负有组织制定/参与、实施安全生产相关的规章制度、操作规程、事故应急救援预案、安全生产教育和培训等职责；主要负责人应落实单位的安全生产责任制，监督、检查安全生产工作，并及时、如实报告生产安全事故，管理人员及管理机构应当制止和纠正违章指挥、强令冒险作业等行为并督促落实单位安全生产整改措施（《安全生产法》第21条、第25条）。
从业人员的教育、培训	生产经营单位应当对从业人员（包括被派遣劳动者、中等职业学校和高等学校的实习学生）进行安全生产教育和培训，未经安全生产教育和培训合格的从业人员，不得上岗作业（《安全生产法》第28条）。相关培训应当遵守《安全生产培训管理办法》以及《生产经营单位安全培训规定》的相关要求。
生产安全事故责任、责任人及相关处理	国家实行生产安全事故责任追究制度，企业的主要负责人是单位安全生产第一责任人，对单位的安全生产工作全面负责，其他负责人对职责范围内的安全生产工作负责（《安全生产法》第5条、第16条）。 企业发生生产安全事故时，事故现场有关人员应立即报告单位负责人，单位负责人应当立即组织抢救，并不得在事故调查处理期间擅离职守（《安全生产法》第50条）。

 

医药中间体除需遵守上述《安全生产法》及《安全生产许可证条例》的相关规范外，还需遵守《药用辅料生产质量管理规范》《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》以及《化学药品技术标准》等具体行业要求。此外，如果医药中间体不直接涉及制药的核心环节，则在合规层面可能可以直接插入已有的GMP流程中，只要符合相应的要求和规范即可。就氨基酸及其衍生物产品而言，其与医药中间体类似，在不涉及特殊监管要求的情形下，符合安全生产的相关规定即可。

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